利用藥物，干擾人體內一種沿承十億年的古老機制，完全有可能延長人類的最大受限，阻止眾多老年病的發生
一系列研究已經表明，利用藥物，干擾人體內一種沿承十億年的古老機制，完全有可能延長人類的最大受限，阻止眾多老年病的發生。
撰文 戴維•斯蒂普(David Stipp)
翻譯 馬利偉 李歌
1964年11月的一個清晨，加拿大皇家海軍艦隊從哈利法克斯出發，前往復活島，開始為期4個月的航海探險。復活島是太平洋上的一個火山島，在智利以西2200英裡(1英裡約合1.6千米)，以神秘的巨人頭雕像聞名於世。這次探險的領隊是加拿大麥吉爾大學的斯坦利•斯科利納(Stanley Skoryna)，一位滿懷雄心的科學家，和他一起出行的還有其他38位科學家。他們計劃在這個偏遠的海島上修建一座機場，研究這裡與現代社會隔絕的土著居民和動植物。
斯科利納一行人受到當地居民的熱情歡迎，探險結束後，他們帶回了數百種動植物標本，以及當地所有949位居民的血液和唾液標本。但實際上，最大的收獲來自一支試管中的土壤樣本，其中含有一種細菌，它產生的防御性化學物質能神奇地延長多個物種的壽命。
這種化學物質被命名為雷帕霉素(rapamycin)，多個實驗室的研究均顯示，較之對照組，該藥物確實延長了實驗小鼠的最大壽限，而不是平均壽限——如果數據顯示，某種藥物延長了動物的平均壽命，就說它可以抗衰老是不可靠的，因為使用抗生素或其他藥物，可通過減少過早死亡來延長平均壽命，但在抗衰老上並沒有多大作用。相反，最大壽限增加(即群體中最長壽的10%個體的平均壽命)才是延緩衰老的標志。除了雷帕霉素，還沒有任何藥物能真正有效地延長哺乳動物的最大壽限——在老年醫學領域，研究人員對這方面的突破早已望穿秋水。因此，對於研究衰老，以及正想方設法對付衰老相關疾病的科學家來說，雷帕霉素在小鼠實驗中的成功無疑意味著一個巨大轉機。一直以來，老年醫學家都很想找到一種簡單措施來延緩衰老，這不僅是為了延長壽命，還因為減慢衰老速度，就能延遲從白內障到癌症的各種老年疾病的發病時間。
多年來，老年醫學家就像在坐過山車，開發抗衰老藥物的希望忽而高漲，忽而渺茫。隨著科學家發現了可以延長哺乳動物最大壽限的基因突變，對於限制能量攝入為何能延長多種動物的壽命有了新的認識，抗衰老藥物的開發似乎就是坦途一條。但進展遠沒有期望的那樣順利，科學家還沒有研發出任何能延長哺乳動物最大壽限的藥物。雖然在動物實驗中，限制能量攝入(飲食含有足夠的營養成分，但能量含量較低)不僅可以延長小鼠壽命，還能延遲癌症、神經退行性疾並糖尿病及其他老年相關疾病的發生，但對大多數人來說，通過嚴格的節食來延緩衰老並不可行。
2006年，一項小鼠研究發現，紅酒中的一種重要成分白藜蘆醇(resveratrol)能抵消高脂飲食引起的壽命縮短，這種效果在一定程度上類似能量限制。這似乎是一項突破，可惜隨後證實，這種作用於去乙酰化酶sirtuins的物質還是不能延長正常飲食小鼠的最大壽限。然而，到了2009年年中，失望的陰影一掃而空：由美國國家老年研究所(NIA)資助的三個實驗室聯合報道稱，在三個平行實驗中，雷帕霉素(當時已經知道，這種物質具有抑制細胞生長的作用)可使小鼠的最大壽限延長12%。而且，研究人員驚奇地發現，一些年老病殘的小鼠用藥後，平均存活期竟也延長了三分之一，而科學家本來以為，這部分小鼠可能對藥物不起反應。
雷帕霉素突破了哺乳動物的壽命界限，這使科學家注意到一個大概已經存在了10億年的生理機制：該機制似乎可以調控小鼠和其他哺乳動物的衰老過程——這個“其他”，可能也包括人類。這一機制的核心要素是TOR蛋白(target of rapamycin，即雷帕霉素的目標蛋白)以及編碼該蛋白的基因(TOR基因)。TOR蛋白是當今老年醫學和藥學的重點關注對像，因為越來越多的動物及臨床實驗表明，抑制哺乳動物細胞中的TOR蛋白(即mTOR)的活性，能降低多數老年相關疾病的發病風險，比如癌症、阿爾茨海默並帕金森並心肌退行性病變、Ⅱ型糖尿並骨質疏松、黃斑變性等。也就是說，只要找到一種藥物，能安全有效地抑制mTOR蛋白的活性，那麼它就能延緩人類的衰老進程，就像雷帕霉素在小鼠中的作用一樣，這在預防醫學上有著極其重大的意義(盡管雷帕霉素能延長小鼠及其他物種的壽命，但遺憾的是，雷帕霉素本身的副作用決定了它可能無法用於人類)。
在此之前，科學家也曾對作用於其他分子的藥物寄予過厚望，特別是sirtuins，那麼mTOR蛋白與這些分子有什麼不同？由於作用於mTOR蛋白的藥物能有效延長哺乳動物的最大壽限，這不僅證實了，mTOR蛋白在哺乳動物的衰老過程中起著關鍵作用，更重要的是，這還說明科學家減緩衰老進程的夢想，與成功已經前所未有的接近。“在今天乃至今後10年，TOR蛋白可能都是科學家最大的希望所在，”美國傑克遜實驗室的老年醫學專家、雷帕霉素小鼠實驗的研究者之一凱文•福勒基(Kevin Flurkey)說。
從土壤開始
當年，斯科利納探險回來後，就把土壤樣本移交給了美國惠氏藥廠(Ayerst)的實驗室，TOR的發現之旅也由此開始。只不過，最初的研究並不是針對TOR蛋白在衰老過程中的作用，而是為了開發抗生素——從上世紀40年代起，制藥廠商的研究人員一直在土壤中分離細菌，尋找抗生素。因此，當惠氏藥廠的研究人員拿到斯科利納的土壤樣本後，也開始從中篩選可分泌抗生素的微生物。
1972年，他們篩選出一種可以抑制真菌的物質，由於復活島在當地也叫“雷帕島”，因此將這種物質命名為“雷帕霉素”。惠氏藥廠起初希望，用雷帕霉素來治療酵母菌感染(常見於陰道感染)。但是，研究人員在細胞培養實驗中，以及針對動物免疫系統所做的研究發現，雷帕霉素會阻止免疫細胞增殖，從而抑制器官移植後的免疫排斥反應。1999年，美國食品及藥品管理局(FDA)批准雷帕霉素作為免疫抑制劑用於腎移植。而且在上世紀80年代，研究人員還發現，雷帕霉素可以抑制腫瘤生長，因此自2007年起，它的兩種衍生物——輝瑞公司的坦羅莫司(temsirolimus，也叫特癌適)和諾華公司的依維莫司(everolimus)，經批准用於治療多種癌症。
發現了雷帕霉素對酵母和人類細胞的增殖都有抑制作用之後，生物學家非常興奮，因為這一現像暗示，雖然從進化上看，酵母和人類之間有十億年的差距，但這兩個物種肯定存在某種相同的生長調控基因——這類基因非常“保守”，經過如此長時間的進化都未發生改變。1991年，瑞士巴塞爾大學的邁克爾•N•霍爾(Michael N. Hall)和同事在酵母實驗中，通過觀察雷帕霉素的抑制作用，終於找到了兩個這種古老的生長調控基因，分別命名為TOR1和TOR2。三年後，美國哈佛大學的斯圖爾特•史克伯(Stuart Schreiber)和懷特黑德生物醫學研究所的戴維•薩巴蒂尼(David Sabatini)又分別在哺乳動物中找到了TOR基因。現已知道，包括蠕蟲、昆蟲、植物在內的眾多物種也有調控細胞生長的TOR基因。
20世紀90年代，科學家對TOR基因在細胞和整個動物機體中的作用有了更多的了解——其中有很多作用都被證實與衰老有關。值得一提的是，他們發現，TOR基因編碼的一種酶會在細胞質中與其他幾種蛋白質結合，形成名為TORC1的蛋白復合物，調控細胞中多種與生長相關的生理活動，而雷帕霉素主要作用目標正是TORC1。還有一種復合物叫做TORC2，但現在對其了解較少。
科學家進一步研究證實，TOR基因能感知營養的變化情況：當食物充足時，TOR基因活性增高，促使細胞產生更多的蛋白質，並開始分裂；當食物缺乏時，TOR基因的活性降低，蛋白合成減少，細胞分裂受限，以保存能量。同時，細胞啟動自噬作用，降解折疊錯誤的蛋白質和功能異常的線粒體，產生可以再利用的原材料和能量，合成生命的必需成分。新生小鼠在獲得乳汁前就是通過自噬作用獲得能量和營養。重獲食物後，TOR基因活性增高，自我吞噬作用減弱。TOR基因與自噬作用就像蹺蹺板的兩端，隨機體的營養變化而此起彼伏。
研究人員還發現，由TOR蛋白和胰島素領銜的信號通路是交織在一起的。信號通路是指，一系列分子通過有序的相互作用來傳遞信號，進而調控細胞活動。胰島素是在動物進食後由胰腺分泌的，作用於肌肉等組織，促使細胞從血液中吸收葡萄糖轉化成能量；同時，它作為細胞因子，可在相關蛋白的協助下激活TOR信號通路，誘導細胞利用營養物質生長和增殖。TOR與胰島素通路形成了一個負反饋循環：TOR蛋白被激活後，會降低細胞對胰島素的敏感性，而長期過度進食將過度活化TOR蛋白，導致細胞對胰島素刺激無反應，形成胰島素耐受，進一步發展為高血糖甚至糖尿病，還會誘發心髒病等其他老年相關疾玻
除了營養缺乏，TOR蛋白還會對氧氣不足、DNA損傷等細胞受到的多種壓力作出反應。通常，當細胞感知到危險，可能危及生存時，TOR蛋白的活性就會下降，減緩細胞內蛋白質的合成，阻止細胞增殖，減少資源占用，將更多營養和能量用於DNA修復和應對環境壓力。對果蠅的研究表明，一旦細胞生存受到嚴重威脅，就會改變合成蛋白質的策略，只會選擇性地合成線粒體的關鍵組件，幫助細胞改善能量系統。毫無疑問，這種分為多個層次的應激機制不僅有助於細胞應對惡劣環境，還可能順帶抵御時間流逝引起的衰老問題。